Effet anxiolytique et antidépresseur de la fluoxétine
La dépression et l’anxiété sont les principales causes d’incapacité dans le monde et leur prévalence est élevée, 7 à 20 % chez l’homme et 11 à 27 % chez la femme. Les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) sont les médicaments les plus couramment prescrits dans le traitement de la dépression et de plusieurs troubles anxieux, dont l’anxiété généralisée.
Leur découverte représente un progrès important, mais beaucoup de questions restent en suspens concernant les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent leurs effets. Les modèles animaux d’anxiété/dépression sont fréquemment utilisés pour le criblage de nouveaux composés. De nombreuses incertitudes demeurent sur l’efficacité de ces modèles et leur pertinence clinique. Il n’existe naturellement pas d’animaux se trouvant dans un « état dépressif » et, en clinique humaine, les antidépresseurs induisent très peu d’effets chez les individus sains.
Un modèle animal pertinent doit répondre à plusieurs critères : une validité prédictive (les traitements efficaces en clinique doivent l’être dans le modèle), une validité phénoménologique (le modèle est capable d’induire les symptômes de la pathologie), une validité théorique (la place du modèle par rapport au cadre théorique). Certains de ces modèles peuvent s’avérer assez efficaces, du fait de leur bonne validité prédictive lors de tests de criblage en pharmacologie, mais demeurent insuffisants en ce qui concerne l’étude de la physiopathologie de la dépression et des mécanismes d’action des traitements.
Sur la base de ces différentes validités, le stress modéré chronique (CMS) chez le rongeur, initialement développé par Willner, représente le modèle animal le plus approprié pour étudier aussi bien la physiopathologie des troubles de l’humeur que leur traitement.
Ce modèle animal est très pertinent puisqu’il permet d’induire des états comportementaux proches des symptômes observés dans la dépression chez l’Homme, notamment une dérégulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire et donc une augmentation des concentrations plasmatiques de corticostérone chez les animaux. Une alternative intéressante à ce modèle consiste à administrer directement aux animaux un excès de corticostérone exogène par voie orale.
Conformément à l’idée que l’essentiel des effets antidépresseurs s’exerce dans plusieurs régions du cerveau, nous avons démontré que, dans un modèle expérimental faisant intervenir une élévation des concentrations plasmatiques de corticostérone, un traitement chronique par la fluoxétine entraîne des effets sur l’expression des gènes, non seulement dans l’hippocampe, mais aussi dans l’hypothalamus et l’amygdale.
D’autres études ont préalablement suggéré que la fluoxétine exerce des fonctions extra-hippocampiques, par exemple la restauration de la plasticité dans le cortex visuel. Fait intéressant, nos résultats d’expression génique ont démontré que le traitement chronique par de la corticostérone permet d’étudier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’anxiété et la dépression. En effet, parmi les gènes d’intérêt étudiés, seuls trois d’entre eux, intervenant dans des voies de signalisation ont montré des changements d’expression, dont celui codant pour la ?-arrestine. Ainsi, dans l’hypothalamus, alors qu’un traitement par de la corticostérone réduit l’expression de ?-arrestine chez la souris, un traitement par de la fluoxétine rétablit une expression physiologique. Nous avons focalisé nos travaux sur le rôle de la ?-arrestine, en faisant l’hypothèse que c’est un déterminant moléculaire potentiel des effets de la fluoxétine ; nous avons utilisé un modèle de souris génétiquement modifiées, dont le gène codant la ?-arrestine 2 est invalidé (la mutation de la ?-arrestine 1 est létale).
Les résultats antérieurs de l’équipe de Marc Caron suggéraient que ces souris ?-arrestine 2 knock-out peuvent avoir un phénotype anxieux. Dans cette étude, les auteurs avaient proposé que les effets du lithium, un médicament utilisé dans le traitement des troubles bipolaires, passent par l’activation de la voie ?-arrestine 2/Akt/Gsk3?. Dans notre étude, nous avons constaté que les souris ?-arrestine 2 knock-out, dans la plupart des tests de comportement, sont insensibles à un traitement chronique avec la fluoxétine…
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